年（至正二十一年，1361），投降李思齐。
毛贵入山东后，下胶州（今山东胶县），杀佥枢密院事脱欢，克莱州（今山东掖县），杀山东宣慰副使释嘉讷。占领益都路，益王买奴逃遁，山东行枢密知院张俊投井死。
迅速占领了山东大部郡邑。三月。下滨州（今山东滨县），进逼济南。朝廷急命湖广行省左丞相太不花、知枢密院事孛兰奚和同佥淮南行枢密院事董抟霄往援。时红巾军大集，“自南山来攻济南，望之两山皆赤”。抟霄等设伏涧上，先以数十骑前往挑战，红巾军中伏失利。泰安红巾军前往支援，也为抟霄所败，遂放弃济南。四月，攻占莒州（今山东莒县）。七月，元镇守黄河义军万户田丰响应毛贵，攻克济宁路（今山东巨野）、濮州（今山东鄄城北）。冬，棣州的元义军千户余宝也杀知枢密院事宝童，响应红巾军。
龙凤四年（至正十八年，1358）正月，田丰攻占元朝南北漕运的枢纽——东平路（今山东东平），元朝南北漕运中断。二月，毛贵下清（今河北青县）、沧（今河北沧州市），进据长芦（沧州）。不久，攻占济南路，元守将爱的战死。
毛贵在山东修城池，“立宾兴院，选用故宫，以姬宗周等分守诸路；又于莱州立三百六十屯田，每屯相去三十里，造大车百辆，以挽运粮储，官民田十止收二分，冬则陆运，夏则水运”。在军事上节节胜利的情况下，重视发展生产，建立巩固的根据地。接着，他挥师北上。由河间趋直沽，犯漷州，至枣林，逼畿甸，枢密副使达国珍战死。元廷中外骇惧，咸议迁都。独左丞相太平坚持固守。同知枢密院事刘哈剌不花奉命出城拒敌，与红巾军战于柳林，毛贵军，失利，
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