月被解除沪军都督之职。1913年3月宋教仁遭袁世凯派人暗杀，二次革命爆发，陈其美又被举为上海讨袁军总司令。
二次革命之前，袁世凯就早有准备，军力充足。国民党准备不足，仓促应战，因而在北洋军的打击下很快宣告失败。孙中山等革命党人只得流亡海外，躲避追杀。
二次革命失败后，袁世凯的北洋势力乘势向南方拓展，袁更倒行逆施下令通缉孙中山、黄兴、陈其美、朱执信、邓铿、李烈钧等数十人，并解散国民党，废止《约法》，国民党人遭受的迫害不可言宣。孙中山于1913年8月抵达日本，检讨二次革命的失败，认为并非袁世凯强大，而是国民党涣散，各行其是，不听中心领袖的指导所致。因此孙中山欲重组一个听命于中央领袖的政党。11月，陈其美应孙中山之命赴日本，支持孙中山另组中华革命党的事宜。
陈其美建议孙中山以帮会方式收纳中华革命党人，即所有入会人员都必须宣誓，如有背叛即赴死刑。虽然这个建议遭到了黄兴等革命元老的反对，但孙中山救国心切，还是接纳了。显然，这个组党行动本身已经与“民主共和”的观念相违背。
中华革命党声势日渐壮大，孙中山乃下令讨袁，令革命党同志潜伏各地暗中布置。是年10月陈其美与许崇智奉孙中山命潜伏广东，由东京路经上海，上海同志坚持要留陈其美在上海主持反袁工作，许崇智就上书孙中山，请准陈其美留在上海负责一切，孙中山答应了。当时上海镇守使是袁的死党郑汝成，有精兵数万扼长江咽喉，控制海军，为袁世凯的东南屏障。
陈其美和革命同志认为如果不除郑汝成，则上海形势将不利于反袁活动。11月10
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